"Left 4 Dead 2" se desarrolla dos semanas después de la aparición de un peligroso brote viral en Estados Unidos. El virus (hasta la fecha se desconoce cual fue el origen de su propagación) convierte a las personas comunes en zombis. Algunas infecciones pueden mutar de persona en persona dándoles habilidades extraordinarias en algunos individuos que responden a un cierto patrón genético.La trama del juego se desarrolla en cinco campañas (en un principio eran cuatro en Left 4 Dead), cada una de ellas presentada como si fuera una película, con su propio póster de presentación.
Bill: es un ex-Boina Verde y un veterano de la Guerra de Vietnam. Su gran experiencia hace que esta lucha le resulten un paseo. Debido a dicha experiencia, posee un carisma, una valentía y una capacidad de liderazgo que ninguno de los demás supervivientes tienen. Su nombre completo es William Bill Overbeck.
Francis: es un motociclista tatuado en gran parte de su cuerpo que odia todo menos el matar zombis. Ésta puede ser su mayor debilidad, ya que le hace ser más confiado que el resto de supervivientes. Sin embargo, el mismo carácter que le hace ser un poco inconsciente y permite ser el más arriesgado a la hora de enfrentarse a los enemigos.
Louis: antes era un programador de sistemas informáticos en una gran empresa de comunicaciones, ahora se dedica a matar infectados y, como podremos observar a lo largo del juego, no es que le resulte un mal pasatiempo. Su forma de ser es burlona y simpática, por lo que le aporta un toque cómico al juego, en el que estamos en casi permanente tensión.
Zoey: es una estudiante universitaria proveniente de una acomodada familia. También es aficionada a las películas de terror, con lo que sabe a lo que se enfrenta. hija de una familia adinerada.






